Alzheimers lægemiddel (AD-lægemiddel) kandidater: J147, CMS121, CAD31
1. Hvad er Alzheimers og geroprotektorer (GNP'er)
Alzheimers er den mest almindelige årsag til demens, er en type demens, der forårsager problemer med hukommelse, tænkning og adfærd. Symptomer udvikler sig normalt langsomt og bliver værre over tid og bliver alvorlige nok til at forstyrre de daglige opgaver.Alzheimers sygdom tegner sig for 60 procent til 80 procent af demenssager. Og alderdom er den største risikofaktor for mange sygdomme, herunder Alzheimers sygdom (AD) og kræft.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Højt respekteret database fra National Institutes of HealthGå til kilden
2. Årsag til Alzheimers sygdom
Forskere mener, at der ikke er en eneste årsag til Alzheimers sygdom. Hvordan får du Alzheimers sygdom? Sygdommen udvikler sig sandsynligvis fra flere faktorer, såsom genetik, livsstil og miljø. Forskere har identificeret faktorer, der øger risikoen for Alzheimers. Mens nogle risikofaktorer - alder, familiehistorie og arvelighed - ikke kan ændres, antyder nye beviser, at der kan være andre faktorer, vi kan påvirke.
-Alder
Den største kendte risikofaktor for Alzheimers er stigende alder, men Alzheimers er ikke en normal del af aldring. Mens alder øger risikoen, er det ikke en direkte årsag til Alzheimers.
De fleste personer med sygdommen er 65 år og ældre. Efter 65 år fordobles risikoen for Alzheimers hvert femte år. Efter 85 år når risikoen næsten en tredjedel.
-Familie historie
En anden stærk risikofaktor er familiehistorie. Dem, der har en forælder, en bror eller søster med Alzheimers, er mere tilbøjelige til at udvikle sygdommen. Risikoen stiger, hvis mere end et familiemedlem har sygdommen.
-Genetik (arvelighed)
Forskere ved, at gener er involveret i Alzheimers. To kategorier af gener påvirker, om en person udvikler en sygdom: risikogener og deterministiske gener.
-Hovedskade
Der er en sammenhæng mellem hovedskade og fremtidig risiko for demens. Beskyt din hjerne ved at spænde dit sikkerhedssele, bære din hjelm, når du deltager i sport, og "faldsikre" dit hjem.
-Hoved-head-forbindelse
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Højt respekteret database fra National Institutes of HealthGå til kilden
3.Alzheimers lægemiddel (AD lægemiddel) kandidater: J147, CMS121, CAD31
I dag er Alzheimers i spidsen for biomedicinsk forskning. Forskere arbejder på at afdække så mange aspekter af Alzheimers sygdom og andre demens som muligt. Nogle af de mest bemærkelsesværdige fremskridt har belyst, hvordan Alzheimers påvirker hjernen. Håbet er, at denne bedre forståelse vil føre til nye behandlinger. Mange potentielle tilgange er i øjeblikket under efterforskning over hele verden.
Vægttab medicin 2,4-Dinitrophenol (DNP) fordele i bodybuilding
Salk's Cellular Neurobiology Laboratory startede med to kemikalier fundet i planter, der har påvist medicinske egenskaber: fisetin, et naturligt produkt afledt af frugt og grøntsager, og curcumin, fra curry krydderurturmeren. Fra disse syntetiserede holdet tre AD lægemiddel kandidater baseret på deres evne til at beskytte neuroner mod flere toksiciteter forbundet med den aldrende hjerne. Laboratoriet viste, at disse tre syntetiske kandidater (kendt som CMS121, CAD31 og J147), såvel som fisetin og curcumin, reducerede de molekylære markører for aldring, såvel som demens, og forlængede median levetid for mus eller fluer.
Det er vigtigt, at gruppen demonstrerede, at de molekylære veje, der er involveret af disse AD-lægemiddelkandidater, er de samme som to andre velforskede syntetiske forbindelser, der vides at forlænge levetiden hos mange dyr. Af denne grund og baseret på resultaterne af deres tidligere undersøgelser, siger teamet fisetin, curcumin og de tre AD-lægemiddelkandidater, alle opfylder definitionen på at være geroneuroprotektorer.
Andre undersøgelser i laboratoriet er at bestemme, om disse forbindelser har virkninger på organer udenfor hjernen. "Hvis disse stoffer har fordele for andre kropssystemer, som f.eks. Opretholdelse af nyrefunktion og overordnet muskelhelse, kan de bruges til yderligere måder at behandle eller forhindre sygdomme i aldring," siger Schubert.
- Kandidater til Alzheimers medicin (AD-medicin): J147
Curcumin, den vigtigste ingrediens i den indiske curry spice gurkemeje er en multitarget forbindelse, der reducerer inflammation, ROS produktion, amyloid toksicitet og excitotoxicitet, og er meget effektiv i gnaver modeller af AD. Imidlertid har curcumin meget lav neurotrofisk aktivitet, dårlig biotilgængelighed og dårlig hjerne penetrering. For at forbedre den neurotrofe aktivitet og metaboliske stabilitet af curcumin anvendte vi SAR-drevet iterativ kemi til forbedring af de farmakologiske egenskaber, samtidig med at den øgede dens styrke og aspekter af dets biologiske aktiviteter. Oprindeligt blev det stærkt labile diketo-system af curcumin modificeret til en pyrazol til fremstilling af CNB-001 med forbedret stabilitet og neuroprotektiv aktivitet over curcumin. Systemisk udforskning af grupper på tre phenylringe af CNB-001 viste, at hydroxylgrupperne ikke er nødvendige for aktivitet i de syv screeningsassays. Tilsætningen af to methylgrupper til den pyrazolbundne phenylring førte til CNB-023 med forbedret styrke over CNB-001. CNB-023 er imidlertid meget lipofil (cLogP = 7.66), og forbindelser med høj lipofilicitet har flere forpligtelser. For at reducere lipofiliciteten og identificere de minimale strukturelle krav til aktivitet blev en af de to cinnamylgrupper fjernet, og yderligere optimering førte til et ekstremt potent lille molekyle J147. J147 er 5-10 gange mere potent i alle screeningsassays som CNB-001, medens curcumin har ringe eller ingen aktivitet i et hvilket som helst assay. J147 er ikke kun meget potent, men har også gode fysisk-kemiske egenskaber (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) er blevet undersøgt meget i normale alderen og AD modeller, hvor den har enestående terapeutisk virkning.
Enhver bekymring, der gør J147, kan nedbrydes til aromatiske aminer / hydraziner, der potentielt er kræftfremkaldende. For at undersøge denne mulighed blev den metaboliske stabilitet af J147 undersøgt i mikrosomer, i museplasma og in vivo. Det blev vist, at J147 (1146963-51-0) nedbrydes ikke til aromatiske aminer eller hydraziner, at stilladset er usædvanligt stabilt, og at det modificeres til to eller tre oxidative metabolitter i humane, mus, rotter, abe og hundelevermikrosomer. For at undersøge sikkerheden af disse metabolitter har vi syntetiseret alle tre humane levermikrosomale metabolitter og analyseret dem for biologisk aktivitet i neuroprotektionsassays. Ingen af disse metabolitter er toksiske, og mange af metabolitterne har biologiske aktiviteter svarende til J147.
- Kandidater til Alzheimers lægemiddel (AD-medicin): CMS121
CMS121 er derivatet af fisetin. I løbet af de sidste par år har vi vist, at flavonoid fisetin er et oralt aktivt, neurobeskyttende og kognitionsfremmende molekyle i flere dyremodeller af CNS-lidelser. Fisetin har direkte antioxidantaktivitet og kan opretholde de intracellulære niveauer af GSH under stress. Derudover har fisetin både neurotrofisk og antiinflammatorisk aktivitet. Denne brede vifte af handlinger antyder, at fisetin har evnen til at reducere tabet af neurologisk funktion forbundet med flere lidelser. Imidlertid har dens relativt høje EC50 i cellebaserede assays (2-5 μM), lav lipofilicitet (cLogP 1.24), høj tPSA (107) og dårlig biotilgængelighed begrænset fisetin til videreudvikling som lægemiddelkandidat.
Udfordringen var at forbedre fisetinens styrke i flere neuroprotektive veje, samtidig med at dets fysisk-kemiske egenskaber ændres til at være mere overensstemmende med de af succesfulde CNS-stoffer (molekylvægt <400, cLogP <5, tPSA <90, HBD <3, HBA ≤ 7). To forskellige metoder blev brugt til at forbedre fisetin. I det første blev de forskellige hydroxylgrupper modificeret på en systematisk måde for at eliminere mulige sulfat / glucuronidatmetabolitter. I den anden tilgang blev flavon stilladset ændret til en quinolin, samtidig med at man opretholdt centrale strukturelle elementer af fisetin. Ved anvendelse af vores multitarget drug discovery approach har vi genereret en række derivater med stærkt forbedrede aktiviteter i den neuroprotektive oxytose og i vitro-iskæmiassays. Tre yderligere aktiviteter af fisetin blev bibeholdt i derivaterne, herunder vedligeholdelse af GSH, inhibering af bakteriel lipopolysaccharid (LPS) induceret mikroglialaktivering og PC12-celledifferentiering, et mål for neurotrofisk aktivitet. Flavonderivat CMS-140 og quinolonderivat CMS-121 er henholdsvis 600 og 400 gange mere potente end fisetin i iskæmieassayet (Figur. Det er således muligt at opretholde multitærkvaliteterne af en polyphenol, samtidig med at både de fysisk-kemiske og farmakologiske egenskaber af forbindelsen.
- Kandidater til Alzheimers medicin (AD-medicin): CAD31
Alle de multiple fysiologiske virkninger af CAD31 var gunstige i sammenhæng med at forhindre nogle af de toksiske hændelser i aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme.
CAD31 er en lægemiddelkandidat for Alzheimers sygdom (AD), der blev udvalgt på basis af dets evne til at stimulere replikationen af humane embryonale stamcelle-afledte neurale forløberceller såvel som i APPswe / PS1ΔE9 AD-mus. For at flytte CAD-31 mod klinikken blev der udført eksperimenter for at bestemme dets neurobeskyttende og farmakologiske egenskaber samt for at analysere dets terapeutiske effektivitet i en streng musemodel af AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Højt respekteret database fra National Institutes of HealthGå til kilden
4.Conclusion
Forskningsgruppen fokuserer nu på at få to BNI'er til menneskelige kliniske forsøg. Fisetin-derivatet, CMS121, er i øjeblikket i de dyrtoksikologiske undersøgelser, der kræves for FDA-godkendelse til at starte kliniske forsøg. Curcuminderivatet, J147, er under FDA review for godtgørelse til at starte kliniske forsøg for AD tidligt næste år. Gruppen planlægger at inkorporere biokemiske markører til aldring i de kliniske forsøg for at analysere potentielle geroprotective effekter. Efterforskerne siger, at opdagelsen af disse AD-lægemiddelkandidater validerer den lægemiddelopdagelsesmodel, de har udviklet som en plausibel metode til at identificere yderligere BNP-forbindelser der vil bidrage til at fremme sund aldring. Dette kunne i høj grad fremskynde rørledningen for lægemidler til behandling af de aldrende sygdomme, for hvilke der for øjeblikket ikke findes nogen helbredelse.
AASraw er den professionelle producent af J147, CMS121, CAD31 pulver, som har uafhængigt laboratorium og stor fabrik som support, al produktion vil blive udført under CGMP-regulering og sporbart kvalitetskontrolsystem. Forsyningssystemet er stabilt, både detail- og engrosordrer er acceptable. Velkommen til at lære mere om AASraw!
Nå mig nu